| 導(dǎo)讀 |
伴隨診斷在1998年首次被FDA批準(zhǔn)，2021年它將占據(jù)體外診斷市場(chǎng)14%的份額，能夠提供有關(guān)患者針對(duì)特定治療藥物/生物制品的治療反應(yīng)的信息。作為藥企和診斷試劑開發(fā)商，如何更好地進(jìn)行“伴隨診斷”的合作開發(fā)？不妨看看FDA最新發(fā)布的長達(dá)48頁的“葵花寶典”。
|
（一）什么是伴隨診斷？
伴隨診斷（Companion Diagnostics，簡稱CDx）之路始于1998年FDA批準(zhǔn)的抗癌藥物赫賽?。℉erceptin），它包括對(duì)某種藥物進(jìn)行的同步診斷和包括對(duì)某種生物制品進(jìn)行同步診斷兩種類型。
按照目前赫賽汀每次治療均價(jià)2.5萬左右計(jì)算，而每次接受腫瘤治療藥物測(cè)試價(jià)格300元/次（福建省衛(wèi)計(jì)委公布最新價(jià)格）。因此，比起盲目服用高昂的藥物以及忍受冗長的治療周期，伴隨診斷技術(shù)有助于快速判斷抗癌藥物方案是否適合具體的患者。
根據(jù)美國FDA官方網(wǎng)站的定義：伴隨診斷療法是一種醫(yī)療器械，作為一種體外診斷（IVD）技術(shù)，能夠提供有關(guān)患者針對(duì)特定治療藥物/生物制品的治療反應(yīng)的信息。這種測(cè)試有助于判斷某種治療產(chǎn)品的受益患者群體、嚴(yán)重副作用群體和潛在風(fēng)險(xiǎn)群體。
具體而言，伴隨診斷可以做以下三件事情：
1）確定哪些患者是某種特定療法的最可能受益群體；
2）確定患者在接受某種特定療法后可能產(chǎn)生的嚴(yán)重的副作用；
3）監(jiān)控與特定治療對(duì)治療的反應(yīng)產(chǎn)品調(diào)整治療的目的來實(shí)現(xiàn)改進(jìn)的安全性或有效性。
值得一提的是，如果診斷測(cè)試是不準(zhǔn)確的，那么基于測(cè)試結(jié)果的治療決策可能不是最優(yōu)的。
（二）美國FDA發(fā)布最新的藥物/診斷共同開發(fā)指導(dǎo)原則（草案）
早在2014年7月31日，F(xiàn)DA發(fā)布了《體外伴隨診斷測(cè)試產(chǎn)業(yè)指南》，旨在幫助制藥企業(yè)在早期的藥物研發(fā)中確定是否需要伴隨診斷以及是否需要制定藥物和伴隨診斷的聯(lián)合開發(fā)計(jì)劃。
2016年7月15日，F(xiàn)DA公布了指南草案——《體外伴隨診斷設(shè)備與治療產(chǎn)品的共同開發(fā)指導(dǎo)原則》，該文件旨在成為一份實(shí)用指南，以幫助藥企和診斷試劑商更好地進(jìn)行“藥物-診斷”合作開發(fā)。
FDA表示，這份指南草案將在其官網(wǎng)上公示90天至10月13日，公民可以通過www.regulations.gov.網(wǎng)站進(jìn)行反饋留言；也可以通過寫信給FDA的文檔管理部進(jìn)行反饋留言。
這份文檔究竟說了些啥呢？生物探索編輯通過通讀文檔，帶你提前了解。
（三）《指導(dǎo)原則》的大綱內(nèi)容
I.序言 .............................................................................................................4
II.背景 ............................................................................................................6
III. 共同開發(fā)過程的原則 ................................................................................7
A. 一般原則 ....................................................................................................8
B. 體外診斷和治療產(chǎn)品的監(jiān)管條例 .............................................................9
1. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申報(bào)要求 ....................................................10
2. 在研藥物或生物制品相關(guān)的IVD信息遞交 ..................................................13
3. 共同開發(fā)試驗(yàn)中IVD產(chǎn)品的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申報(bào)要求 ..........................14
C. 潛在合作發(fā)展項(xiàng)目的IVD驗(yàn)證計(jì)劃 .........................................................15
1. 研究性IVD試劑在治療產(chǎn)品試驗(yàn)前的分析驗(yàn)證預(yù)期 ...................................15
2. IVD試劑的新型用途 ........................................................................................16
3. 治療產(chǎn)品早期臨床試驗(yàn)階段的IVD試驗(yàn) ........................................................16
4. 研究試劑僅作測(cè)試系統(tǒng)的一部分 ...................................................................17
5. 篩選可用于治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的IVD .............................................................18
6. 分析前程序和測(cè)試協(xié)議 ....................................................................................19
7. 分析驗(yàn)證研究的前瞻性規(guī)劃 ............................................................................19
D. 治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)注意事項(xiàng) ...............................................................20
1. 早期治療產(chǎn)品開發(fā)的一般注意事項(xiàng) .................................................................21
2. 晚期治療產(chǎn)品開發(fā)的一般注意事項(xiàng) .................................................................22
3. 預(yù)后及預(yù)測(cè)標(biāo)記物 .............................................................................................24
4. 前瞻性回顧的方法 .............................................................................................25
5. 確定預(yù)期人群的注意事項(xiàng) .................................................................................26
E. 晚期治療產(chǎn)品的IVD開發(fā)注意事項(xiàng) ...........................................................28
1. 訓(xùn)練樣本集與驗(yàn)證樣本集 .................................................................................29
2. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的變量影響 .........................................................................................29
3. IVD 銜接性試驗(yàn) .................................................................................................30
4. 特殊方案的評(píng)估 .................................................................................................31
F. 同期營銷授權(quán)計(jì)劃 .....................................................................................32
1. 協(xié)調(diào)審核時(shí)間表 .................................................................................................32
2. 什么條件下不能進(jìn)行同期營銷授權(quán) .................................................................37
3. 一種IVD伴隨診斷在獲得營銷授權(quán)前的裝運(yùn)與驗(yàn)證 ......................................37
G.標(biāo)簽注意事項(xiàng) ............................................................................................38
1. 試驗(yàn)性IVD伴隨診斷的要求 ..............................................................................38
H.上市前注意事項(xiàng) .........................................................................................40
附錄1：共同開發(fā)過程的關(guān)鍵點(diǎn) ......................................................................41
附錄2：主要樣本處理的注意事項(xiàng) ...................................................................43
附錄3：遞交PMA前的BIMO信息 ..................................................................46
錄4：授權(quán)書 .................................................................................................47
（四）《指導(dǎo)原則》的核心內(nèi)容
在這份長達(dá)48頁的《體外伴隨診斷設(shè)備與治療產(chǎn)品的共同開發(fā)指導(dǎo)原則》（草案）中，最重要的部分莫過于第三大部分——共同開發(fā)過程的原則，其中包括體外診斷和治療產(chǎn)品的監(jiān)管條例 、潛在合作發(fā)展項(xiàng)目的IVD驗(yàn)證計(jì)劃、治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)、晚期期治療產(chǎn)品的IVD開發(fā)注意事項(xiàng)、標(biāo)簽注意事項(xiàng)以及上市前注意事項(xiàng)等。
其中，關(guān)于治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)與IVD的產(chǎn)品驗(yàn)證試驗(yàn)中，需要注意的事項(xiàng)尤為重要，本文僅用以下兩個(gè)圖表進(jìn)行解讀。在進(jìn)行伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)及申報(bào)過程中，可以參照大綱內(nèi)容進(jìn)行文檔索引。
注：圖中“+”指陽性，“-”指陰性，R指隨機(jī)，A代表實(shí)驗(yàn)組，B代表安慰劑組
眾所周知，在開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品時(shí)，離不開對(duì)標(biāo)記物進(jìn)行臨床試驗(yàn)的分析與驗(yàn)證。
圖1A叫做“生物標(biāo)志物的分層設(shè)計(jì)”或“生物標(biāo)志物的相互作用”，用以評(píng)價(jià)治療產(chǎn)品與標(biāo)記物的效果以及它們之間的相互作用，該方法作為一種IVD產(chǎn)品測(cè)試，是基于標(biāo)志物隨機(jī)狀態(tài)下的分層試驗(yàn)；
圖1B叫做“靶向設(shè)計(jì)”或“選擇設(shè)計(jì)”，旨在評(píng)估特定人群中，誰能夠?qū)χ委煼椒óa(chǎn)生陽性效果的測(cè)試。
共同開發(fā)過程的關(guān)鍵點(diǎn)
毋庸置疑，一種治療方法的伴隨診斷的高效合作方式必須是建立在：兩個(gè)產(chǎn)品研發(fā)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的積極協(xié)作，甚至包括FDA系統(tǒng)所有相關(guān)部門間的合作與相互交流。
如圖1所示：在某個(gè)藥物/生物制品從臨床前研究到NDA/BLA（新藥上市許可/生物制品許可申請(qǐng)）過程中，先后需要經(jīng)過臨床前研究，1、2、3期臨床試驗(yàn)。
在這個(gè)過程中，相應(yīng)的體外診斷測(cè)試也需要同步進(jìn)行（見圖中的IVD v1、IVD v2、IVD v3）。其中針對(duì)在臨床前研究的完成時(shí)（Pre-IND）、1期臨床試驗(yàn)結(jié)束點(diǎn)（EOP1）和2期臨床試驗(yàn)結(jié)束點(diǎn)（EOP2）所開發(fā)的伴隨診斷測(cè)試都需要進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申報(bào)（IDE）。
在上述的過程中，如何設(shè)計(jì)相應(yīng)控制點(diǎn)的目標(biāo)？如何衡量出現(xiàn)的偏差？誰應(yīng)對(duì)哪些失誤負(fù)責(zé)？哪些信息反饋價(jià)值最大、最經(jīng)濟(jì)實(shí)用等等。具體說來，企業(yè)在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)就需要要制定一些客觀的標(biāo)準(zhǔn)。
（五）FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的28款伴隨診斷產(chǎn)品
根據(jù)生物探索的前期統(tǒng)計(jì)（截止到2016年5月24日），F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了一些伴隨診斷檢測(cè)。這些檢測(cè)由羅氏、雅培、QIAGEN、DAKO等公司推出，主要利用qPCR、原位雜交、免疫組化等方法篩查一些腫瘤相關(guān)突變，以協(xié)助醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)寞煼ā?/span>
備注：NDA指新藥申請(qǐng)；BLA指生物制劑許可申請(qǐng)；PMA指上市前申請(qǐng)?jiān)S可；IU指預(yù)期用途；IFU指使用適應(yīng)癥。
（六）展望：伴隨診斷，體外診斷市場(chǎng)發(fā)展最快的領(lǐng)域
由上圖可見，伴隨診斷是一個(gè)新興市場(chǎng)，預(yù)計(jì)到2021年，伴隨診斷將占整個(gè)體外診斷（IVD）市場(chǎng)14%的份額。
目前已經(jīng)有越來越多的醫(yī)療器械（IVD）公司開始與制藥企業(yè)展開合作，為后者的在研藥物/生物制品開發(fā)伴隨診斷試劑盒。
作為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要分支，伴隨診斷是對(duì)于預(yù)測(cè)患者針對(duì)特定藥物的治療反應(yīng)至關(guān)重要。
對(duì)尚未或正在準(zhǔn)備開展伴隨診斷合作，拓寬新興市場(chǎng)的藥企&診斷公司而言，仔細(xì)研究FDA發(fā)布的這份長達(dá)48頁的“葵花寶典”，必將讓“研發(fā)——試驗(yàn)——上市”過程更加順利。
“葵花寶典”下載地址：
Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product
