高血壓是導致殘疾和心血管死亡的主要原因。長(cháng)期以來(lái),降壓藥物一直被視為將血壓降至生理正常水平、預防高血壓相關(guān)靶器官損害的主要方法。盡管已有有效的降壓藥物,但由于臨床經(jīng)驗不足、耐藥性明顯等原因導致降壓藥物處方不合理,血壓控制率仍然較低。
主要的循證臨床指南從根本上使用標準的通用方法來(lái)為患者開(kāi)具降壓藥物,但在個(gè)體患者層面上,這些方法并不是高度個(gè)性化的。臨床實(shí)踐表明,患者對降壓藥物的反應存在異質(zhì)性。遺傳多態(tài)性和藥代動(dòng)力學(xué)特征可能部分解釋了個(gè)體間的用藥差異性。越來(lái)越多的證據支持根據患者的遺傳背景建立個(gè)體化藥物治療。
中南大學(xué)湘雅醫院此前發(fā)布了基于藥物基因組學(xué)的高血壓個(gè)體化治療臨床隊列研究,納入長(cháng)沙市9933名原發(fā)性高血壓患者,分析抗高血壓藥物相關(guān)基因多態(tài)性的分布,并比較基因型指導和臨床經(jīng)驗指導的高血壓患者的臨床療效。研究表明,依據基因型指導用藥的患者收縮壓降低的程度、血壓控制率增加的程度等顯著(zhù)高于臨床經(jīng)驗指導用藥的患者。因此,藥物基因組學(xué)指導的高血壓患者個(gè)體化治療可能是一種更有效的策略。
高血壓:心血管疾病重要危險因素
預防和控制高血壓是遏制心腦血管疾病流行的核心策略
根據《中國心血管病報告(2018)》,我國心血管病現患人數約2.9億,其中高血壓2.45億人,腦卒中1300萬(wàn)人,冠心病1100萬(wàn)人。
《中國心血管病一級預防指南(2020)》指出,心血管病是威脅我國居民生命和健康的重大公共衛生問(wèn)題,每年導致死亡人數達400萬(wàn),占總死亡的40%以上,也是傷殘和壽命損失的重要原因。而高血壓是導致我國居民心血管病發(fā)病和死亡的首要危險因素,約50%的心血管發(fā)病和20%的心血管病死亡歸因于高血壓。
研究表明,收縮壓每降低10mmHg,或舒張壓每降低5mmHg
-
死亡風(fēng)險降低10%~15%
-
腦卒中風(fēng)險降低35%
-
冠心病風(fēng)險降低20%
-
心力衰竭風(fēng)險降低40%
因此,預防和控制高血壓是遏制我國心腦血管疾病流行的核心策略之一。
中國高血壓流行特征
低知曉率、低治療率、低控制率
《英國醫學(xué)雜志》(BMJ)發(fā)表一項中國研究:中國居民慢性病與危險因素監測調查研究(CCDRFS)分別在2004年、2007年、2010年、2013年、2015年和2018年開(kāi)展了6輪中國地區的普查,共近750萬(wàn)人次參與調查。研究表明,自2010年以來(lái),中國高血壓年齡標化患病率有所下降,雖然2004~2018年高血壓知曉率、治療率和控制率水平均有所提升,但整體水平仍較低。
2004~2018年中國18~69歲成人高血壓絕對負擔變化趨勢
(紫色指已經(jīng)控制住的高血壓,黃色指采取治療措施但未能控制的高血壓,紅色指診斷為高血壓但未治療,藍色指未確診高血壓)
降壓治療:艱辛的試藥之路
遺傳背景(基因)是影響降壓藥物療效的重要因素
長(cháng)期以來(lái),降壓藥物一直被視為將血壓降至生理正常水平、預防高血壓相關(guān)靶器官損害的主要方法。盡管已有有效的降壓藥物,但由于臨床經(jīng)驗不足、耐藥性明顯等原因導致降壓藥物處方不合理,血壓控制率仍然較低。
當前降壓治療存在明顯的個(gè)體差異,表現為部分患者療效不佳或產(chǎn)生毒副反應。不同個(gè)體對于藥物反應的差異性很大,影響因素包括年齡、并發(fā)癥、營(yíng)養狀況、遺傳背景、藥物相互作用及環(huán)境等。其中遺傳背景(基因)的影響尤為重要,越來(lái)越多的證據支持根據患者的遺傳背景建立個(gè)體化藥物治療。
如何個(gè)體化應用降壓藥
藥物基因組學(xué)(PGx)有利于高血壓個(gè)體化用藥
藥物進(jìn)入人體內,經(jīng)過(guò)吸收、轉運、代謝、效應及清除的過(guò)程發(fā)揮作用,個(gè)體由于基因的差異,導致藥物在體內代謝、轉運和作用靶點(diǎn)的遺傳變異及其表達水平的差別,進(jìn)而通過(guò)影響藥物在體內濃度和敏感性等導致了藥物療效和毒性的個(gè)體差異。傳統藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應動(dòng)力學(xué)已經(jīng)無(wú)法解釋大多數藥物影響的個(gè)體差異,藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics, PGx)應運而生。
● 2013年,國家衛計委發(fā)布《醫療機構臨床檢驗項目目錄》,明確將高血壓用藥相關(guān)基因CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、ACE的檢測列入用藥指導的分子生物學(xué)檢驗項目。
● 2015年,國家衛計委發(fā)布《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行)》,也推薦高血壓用藥相關(guān)基因檢測項目,如CYP2D6*10多態(tài)性檢測、CYP2C93多態(tài)性檢測、ADRB1多態(tài)性檢測、ACE(I/D)多態(tài)性檢測等。
● 2015年,美國心臟協(xié)會(huì )、美國心臟病學(xué)院和美國高血壓學(xué)會(huì )(ACC/AHA/ASH)聯(lián)合聲明:藥物基因組學(xué)(PGx)有利于高血壓個(gè)體化用藥。
● 2017年,國家衛計委合理用藥專(zhuān)家委員會(huì )及中國醫師協(xié)會(huì )高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì )組織編寫(xiě)的《高血壓合理用藥指南(第2版)》明確提出:藥物基因組學(xué)已經(jīng)成為臨床個(gè)體化用藥的重要工具,高血壓用藥時(shí)應該考慮藥物基因多態(tài)性的影響。
多中心、大樣本的臨床隊列研究
基于藥物基因組學(xué)的高血壓個(gè)體化治療是有效策略
此研究納入了2017年至2018年湖南省長(cháng)沙市鄉鎮衛生院和街道衛生服務(wù)中心登記的9933名26歲至96歲的高血壓患者。從中抽取660名患者,按照3:1的比例隨機分為2組,實(shí)驗組根據基因檢測調整降壓藥物治療,對照組根據循證醫學(xué)調整降壓藥物治療。最終16例患者失訪(fǎng),實(shí)驗組484例,對照組160例。
研究采集9933例高血壓患者口腔黏膜基因樣本,檢測7個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)(CYP2D6*10、ADRB1、CYP2C9*3、AGTR1、ACE、CYP3A5*3、NPPA),與ACEIs(血管緊張素轉換酶抑制劑類(lèi)) 、ARBs(血管緊張素受體阻滯劑類(lèi))、β受體阻滯劑、CCBs(鈣拮抗劑類(lèi))和利尿劑等5種主要降壓藥物的代謝、轉運和作用靶點(diǎn)相關(guān),評估個(gè)體對藥物的反應。根據不同個(gè)體的基因型和藥代動(dòng)力學(xué)特征,給予用藥方案。
研究流程圖
(ABPM,動(dòng)態(tài)血壓監測;PCR,聚合酶鏈式反應)
(1)患者對降壓藥物反應的異質(zhì)性在很大程度上是由基因決定的;大部分高血壓患者對β受體阻滯劑和CCB表現出更高的敏感性,對利尿劑的敏感性較差,而對ARB和ACEI的敏感性正常。開(kāi)具上述藥物處方時(shí),應根據患者基因型和個(gè)體情況,適當調整劑量。
(2)實(shí)驗組和對照組經(jīng)過(guò)降壓治療后,舒張壓均顯著(zhù)下降,實(shí)驗組的收縮壓下降有顯著(zhù)差異,對照組未達標的原因可能是根據臨床經(jīng)驗調整的降壓藥物主要是降低舒張壓,對收縮壓的影響不顯著(zhù)。此外,兩組血壓控制率均顯著(zhù)增加,且實(shí)驗組血壓控制率增加幅度較對照組更為顯著(zhù)。這些結果表明,依據基因型指導的個(gè)體化治療對高血壓患者更有效,特別是對于收縮壓顯著(zhù)升高的患者。
(3)臨床上,高收縮壓、低舒張壓、脈壓大是老年高血壓患者的特點(diǎn),收縮壓與心腦血管事件獨立相關(guān)。所以,基因型指導的降壓治療不僅可以為臨床個(gè)體化用藥提供新的科學(xué)依據,顯著(zhù)降低降壓藥物的副作用,還能夠通過(guò)降低收縮壓來(lái)降低高血壓并發(fā)癥的發(fā)生率。