結直腸癌分子標志物檢測及靶向治療
時(shí)間:2023-11-05 15:58:00 來(lái)源: 丁香園腫瘤時(shí)間 點(diǎn)擊:
結直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,全球發(fā)病率居惡性腫瘤第 3 位,死亡率居第 2 位。近年來(lái),隨著(zhù)精準醫學(xué)及靶向藥物的發(fā)展,分子靶向藥物已成為結直腸癌個(gè)體化治療和綜合治療的一線(xiàn)方案,為結直腸癌患者帶來(lái)更好的生存獲益。相關(guān)分子標志物的檢測對個(gè)體化方案的判定、預后判斷及療效預測等方面均起到重要作用。
目前國內外已有的相關(guān)指南及實(shí)踐推薦檢測的結直腸癌相關(guān)基因包括 RAS、BRAF 和 MMR 等。
KRAS、NRAS 均參與(EGFR)的信號轉導,調控細胞生長(cháng)、分化、增殖和存活。其中 KRAS 點(diǎn)突變的發(fā)生率為 40%~50%,NRAS 點(diǎn)突變?yōu)?3.8%。常規需要檢測的位點(diǎn)包括 KRAS 和 NRAS 基因的第 2、3、4 號外顯子。多項研究表明,RAS 野生型的晚期結直腸癌患者能從抗 EGFR 單抗治療中獲益,尤其對于原發(fā)灶位于左半結腸和直腸的患者;而對于 RAS 基因突變患者,無(wú)法從抗 EGFR 單抗中獲益,一般采用化療聯(lián)合 VEGF 單抗治療;
BRAF 基因位于 RAS 基因下游,是 RAS-RAF-MEK 激酶通路上的關(guān)鍵成員。BRAF 在亞洲結直腸癌患者中突變率為 5.4%~6.7%,其中 90% 為 BRAF V600E 突變,而非 V600E 突變結直腸癌整體預后與 BRAF 野生型相似,也不影響抗 EGFR 單抗的選擇,因此 BRAF 非 V600E 突變檢測尚不常規開(kāi)展。NCCN 指南和 CSCO 指南對 BRAF V600E 突變 mCRC 患者的二線(xiàn)治療均推薦西妥昔單抗+伊立替康+維莫非尼(BRAF 抑制劑)或西妥昔單抗+BRAF 抑制劑 ±MEK 抑制劑的聯(lián)合方案;
微衛星不穩定(MSI)狀態(tài)和錯配修復
(MMR)蛋白表達
MSI 狀態(tài)和 MMR 蛋白表達是包括結直腸癌在內的泛瘤種免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果的預測指標,其中 MSI-H/dMMR 整體發(fā)生率約 15%,在晚期結直腸癌中約占 5%。通常檢測 5 個(gè)微衛星位點(diǎn):BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346 和 D17S250;當 ≥2 個(gè)微衛星位點(diǎn)顯示 MSI,即可診斷為 MSI-H;1 個(gè)顯示 MSI,可診斷為 MSI-L;沒(méi)有任何位點(diǎn)顯示 MSI,即 MSS。而 MMR 相關(guān)蛋白為 4 個(gè):MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2,其中 ≥1 種表達缺失,判定為錯配修復基因缺陷(dMMR);全部陽(yáng)性,則判定為錯配修復基因完整(pMMR)。一般而言,dMMR 相當于 MSI-H,pMMR 相當于 MSI-L 或 MSS。MSI-H 狀態(tài)的Ⅱ期和Ⅲ期結直腸癌患者,其預后一般優(yōu)于 MSS 患者。MSI-H 的Ⅱ期患者,一般預后較好,且不能從氟尿嘧啶類(lèi)單藥化療中獲益,建議Ⅱ期患者術(shù)后常規進(jìn)行 MSI 檢測;
除上述常用分子標志物外,目前其他潛在的分子標志物在結直腸癌中的發(fā)生率低,臨床意義及靶向治療的反應性尚在評價(jià)中,如 Her-2 擴增/過(guò)表達、PIK3CA 突變、NTRK 融合和腫瘤突變負荷(TMB)等。
結直腸癌中 Her-2 擴增/過(guò)表達的總體發(fā)生率約為 5%,與 KRAS、NRAS 和 BRAF 突變存在相互排斥,且在原發(fā)腫瘤與轉移瘤之間高度一致。推薦對于經(jīng)標準治療失敗后的 mCRC 患者可進(jìn)行 Her-2 擴增/過(guò)表達的檢測。目前 NCCN 指南和 CSCO 指南均推薦 Her-2 擴增/過(guò)表達患者可接受抗 Her-2 靶向藥物的治療(曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼),但兩個(gè)指南的差別在于 CSCO 指南推薦在姑息三線(xiàn)及三線(xiàn)治療以后使用,而 NCCN 指南則對姑息一線(xiàn)、不能耐受高強度治療的患者也有抗 Her-2 治療的推薦;
NTRK 基因融合在結直腸癌中比較罕見(jiàn),發(fā)生率為 0.35%。由于 NTRK 基因融合發(fā)生率極低,目前僅推薦在標準治療失敗后或者篩選臨床研究的患者中進(jìn)行檢測。NTRK 抑制劑(拉羅替尼、恩曲替尼)僅對攜帶 NTRK 融合的患者有效,而對突變患者無(wú)效;
PIK3CA 在中國人群中突變率僅為 3.5%,可與 RAS 突變共同存在。有研究表明 PIK3CA 突變可能是對阿司匹林治療有效的預測標志物。此外,由于 PIK3CA 突變與抗 EGFR 單抗療效的相關(guān)性目前尚不能完全確定,因此目前尚不推薦常規行 PIK3CA 突變檢測;
TMB 是腫瘤組織 DNA 中基因組突變數的指數,是測量腫瘤體細胞內編碼蛋白的平均 1Mb 范圍內的堿基突變數量,包括基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。FDA 于 2020 年 6 月批準了免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于治療高腫瘤突變負荷(TMB-H≥10 個(gè)突變/兆堿基)的無(wú)法切除或轉移性實(shí)體瘤的成年和兒童患者。目前在結直腸癌中尚不推薦常規行 TMB 檢測。
結直腸癌相關(guān)蛋白表達的檢測對判定腫瘤來(lái)源、類(lèi)型、惡性程度、耐藥和預后均有指導意義,常用于結直腸癌的鑒別診斷或輔助診斷。
與結直腸癌相關(guān)的家族遺傳性疾?。杭易逍韵⑷獠?、林奇綜合征和 P-J 綜合征等;其中遺傳易感基因包括 TP53、RB1、APC、MMR 和 STK-11 等。如 APC 突變與家族性腺瘤性息肉?。‵AP)有關(guān),如懷疑 FAP 而 APC 基因無(wú)突變者,還需要進(jìn)一步檢測 MUTYH 基因突變;林奇綜合癥發(fā)病與 MMR 基因的胚系突變有關(guān),約 70% 由 MSH2 和 MLH1 突變所致,其余 30% 多由 MSH6 和 PMS2 突變所致。
對結直腸癌的遺傳易感性基因的檢測需要在胚系細胞(精子、卵子)中檢測才能明確,臨床上常用外周血淋巴細胞或口腔黏膜細胞代替。在結直腸腫瘤中發(fā)現的突變如果在外周血淋巴細胞或口腔黏膜細胞中得到證實(shí),就可推定患者所有細胞都攜帶有該突變,可以認為是胚系突變。
綜上所述,對于所有 mCRC 患者,均推薦在綜合治療前行常規分子標志物檢測(RAS 基因突變、BRAF 基因突變、MSI 狀態(tài)/MMR 蛋白表達),根據結果制定個(gè)體化治療方案。對于經(jīng)標準治療失敗的 mCRC 患者,可進(jìn)行 Her-2 擴增/過(guò)表達和 NTRK 基因融合的檢測;PIK3CA 突變檢測和 TMB 檢測僅限研究使用。對于懷疑診斷家族性息肉病、林奇綜合征和 P-J 綜合征等家族遺傳性疾病者,推薦行相關(guān)遺傳易感性基因的胚系突變檢測。
基于上述分子標志物的檢測,目前臨床上針對結直腸癌靶向治療主要包括抗 VEGF/VEGFR 為靶點(diǎn)、針對以 EGFR 為靶點(diǎn)的靶向治療及多靶點(diǎn)激酶抑制劑類(lèi)藥物,具體如下:
注:紅色表示已在國內批準上市
隨著(zhù)對結直腸癌發(fā)病機制的深入研究以及治療新靶點(diǎn)的發(fā)現,相信靶向治療藥物會(huì )在未來(lái)結直腸癌的綜合治療中扮演更為重要的角色。
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