臻才有料 | 趙明芳教授:非小細胞肺癌精準診療最新進(jìn)展
時(shí)間:2021-11-26 13:54:00 來(lái)源:轉化醫學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊:
近年來(lái)隨著(zhù)越來(lái)越多腫瘤靶向及免疫治療藥物的獲批上市,部分藥物也納入了醫?;菁案嗷颊??;贜GS的腫瘤多基因檢測,作為精準醫學(xué)強有力的工具,其在腫瘤臨床中的應用日新月異。作為專(zhuān)注腫瘤精準醫療領(lǐng)域的國家高新技術(shù)企業(yè),求臻醫學(xué)特推出“臻才有料”系列活動(dòng),圍繞腫瘤檢測的臨床應用,邀請權威專(zhuān)家共話(huà)腫瘤熱點(diǎn)。
在全球肺癌關(guān)注月到來(lái)之際,我們有幸邀請到了中國醫科大學(xué)附屬第一醫院趙明芳教授,與各位觀(guān)眾分享非小細胞肺癌精準診療最新進(jìn)展。
問(wèn)1.肺癌是目前我國發(fā)生率和死亡率最高的癌癥類(lèi)型,其中85%是NSCLC,您認為對于晚期NSCLC患者,基于NGS的基因檢測在肺癌分子靶向治療中有哪些意義?
趙明芳教授:
近年來(lái)肺癌治療的進(jìn)步速度是最快的,我們現在追求精準治療,而精準治療的前提是精準的診斷。目前來(lái)講,NGS檢測臨床需求是非常強烈的,只有做好了精準診斷,我們在臨床上才能夠細分人群,對病人進(jìn)行個(gè)體化的精準診療,為患者提供更好的用藥治療策略的選擇。幾乎所有的靶向藥物最終都會(huì )發(fā)生耐藥,耐藥之后精準的耐藥機制分型,也為后續的治療策略奠定了基礎。所以精準的診斷是臨床必須要進(jìn)行的前移目標。
技術(shù)手段的不斷進(jìn)步推動(dòng)腫瘤診療革新,這在NGS檢測平臺及動(dòng)態(tài)監測上皆有體現,比如,NGS中的ctDNA檢測,也能夠幫助患者實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的監測耐藥發(fā)生的機制,或者預測可能發(fā)現的耐藥時(shí)間,為后續的診療提供早期預警,更早的幫助病人進(jìn)行后續的精準化診療策略制定,讓病人獲得高質(zhì)量的長(cháng)生存。因此,我認為NGS檢測的臨床需求是非常強烈的。
問(wèn)2.在EGFR突變中最經(jīng)典的突變當屬19del和21號外顯子L858R的突變,約占85%-90%,但兩種亞型對不同的EGFR-TKI的敏感性并不完全一致,未來(lái)針對這兩種亞型,多代TKI的精準選擇應如何優(yōu)化?
趙明芳教授:
對于EGFR突變,我們從過(guò)去的單基因檢測到現在NGS多基因檢測,有這樣一個(gè)檢測的細分,不同亞群的區分讓我們看到了越來(lái)越多經(jīng)典突變,其中19缺失和21點(diǎn)突變占比最多,其他的少見(jiàn)、罕見(jiàn)突變我們叫uncommon mutation。19缺失和21點(diǎn)突變雖然是經(jīng)典突變,但他們并不完全一樣,存在分子結構差異,比如19缺失突變位于C螺旋區,L858R突變位于A(yíng)環(huán)區域;同時(shí),它們整體的臨床特征也不完全一致,19缺失的患者伴隨突變少于21點(diǎn)突變,所以其對TKI的反應率相對較好,相比于21點(diǎn)突變的患者整體診療預后相對較好。所以,我們需要NGS檢測幫助我們來(lái)篩選和細分人群,即使同樣是19缺失的病人,當他們伴隨突變不同時(shí),診療的結果也不同,只有精準的診斷才能夠幫助我們更細分人群。根據NGS來(lái)進(jìn)行分類(lèi),即使是同一基因突變,伴隨不同突變時(shí),進(jìn)行精細化的分類(lèi),探索更好的臨床治療策略,為病人提供更好個(gè)體化精準治療。
問(wèn)3.21外顯子突變患者的預后一般要差于19缺失突變患者,可能會(huì )合并更多的共突變,或藥物結合能力會(huì )比較差。您在臨床應用過(guò)程中,19缺失和21點(diǎn)突變診療時(shí)用藥方案可能會(huì )有差別嗎?
趙明芳教授:
從現有的循證醫學(xué)的證據,我們可以看到關(guān)于單藥和聯(lián)合治療策略的探索。對于19缺失和21點(diǎn)突變的病人,比如21點(diǎn)突變的患者預后相對差,合并有T790M突變MET突變、RET等突變的話(huà),出現耐藥的時(shí)間點(diǎn)會(huì )很快。對于這樣的患者,像北京的張樹(shù)才教授的增量研究,也能夠克服一部分的耐藥。聯(lián)合治療的模式像我們自己的ARTEMIS研究-CTONG1509臨床研究,對于21號外顯子的L858突變,A+T的治療模式,在中國人群也有非常好的效果,中位的PFS能達到19個(gè)月,是非常好的臨床策略選擇。但是對于這樣的突變,目前我們還不能做到真正的精細化,現有證據都是基于大樣本人群中19缺失和21點(diǎn)突變的亞組分析。
其實(shí)未來(lái)還應該更加細化,利用NGS來(lái)幫助我們判斷,即使是L858突變的人群,它的伴隨突變不同,策略也應該有所調整,未來(lái)需要研究者發(fā)起的臨床研究來(lái)改變臨床實(shí)踐。從公司層面,比如說(shuō)藥企會(huì )比較艱難,一旦研究結果公布,藥企需要去研發(fā)新的pipeline,對于人群的細化和篩分可能更多的要源于研究者發(fā)起的臨床研究設計和探索。所以還是應該精準的去篩分人群。大家都有這樣的臨床經(jīng)驗,同樣說(shuō)21點(diǎn)突變,L858預后差,但在臨床上也看到5年、6年、7年長(cháng)生存的病人;19預后好,也有幾個(gè)月就耐藥的患者。所以不能單純依靠這些總體人群的大樣本分析,我們追求的是個(gè)體化的精準治療,需要NGS檢測提供更多治療相關(guān)信息。
問(wèn)4.隨著(zhù)檢測技術(shù)的發(fā)展,越來(lái)越多EGFR 非經(jīng)典突變亞型被發(fā)現,與經(jīng)典EGFR 突變相比,這類(lèi)患者預后較差,此類(lèi)患者,應該如何制定更合適的治療策略?
趙明芳教授:
隨著(zhù)檢測技術(shù)的進(jìn)步,我們對病人少見(jiàn)罕見(jiàn)突變也逐漸有所了解。對于少見(jiàn)罕見(jiàn)突變來(lái)講,目前在肺癌EGFR信號通路,大家耳熟能詳的是T790M。原發(fā)的T790M突變是非常罕見(jiàn)的。比較常見(jiàn)的是治療之后的,壓力性選擇導致的耐藥突變。一代二代TKI耐藥后大多會(huì )檢出這個(gè)突變,針對繼發(fā)的T790M突變,我們有很多的三代藥物可以選擇,以?shī)W希替尼為代表,此外還有國產(chǎn)的幾個(gè)藥品伏美替尼,阿美替尼等都已獲批上市,對中國患者來(lái)講是巨大福音。對于其他的非常見(jiàn)突變,比如說(shuō)20插入,則是非常棘手的,目前絕大多數的20插入都是耐藥位點(diǎn),針對20插入的藥物研究也非常多,我們科室也承擔了一個(gè)針對這部分患者群體的臨床研究,我們也在積極進(jìn)行這種少見(jiàn)罕見(jiàn)突變的新藥臨床研究。像G719X,768I,861Q雖然相對少見(jiàn),但臨床上也可以看到,也是有一些藥物可及的。
像強生公司研發(fā)的JNJ6372藥物,是一個(gè)雙特異性抗體,EGFR和MET。但它對少見(jiàn)突變也有一定的療效,還有TAK788,現在國外已經(jīng)獲批上市,未來(lái)這些藥物在中國也會(huì )可及。近兩年來(lái),世界肺癌大會(huì )、ESMO、ASCO上有很多針對這些少見(jiàn)罕見(jiàn)突變的新藥研發(fā)數據公布,整體研發(fā)速度非???。像G719X,768l,861Q,我們看到小樣本的一些Case報道都有比較好的療效,值得臨床進(jìn)行嘗試。以阿法替尼為代表的泛HER抑制劑,對于少見(jiàn)罕見(jiàn)突變也有一定療效。還有像三代的奧希替尼的增量研究,也看到了對少見(jiàn)罕見(jiàn)突變有一定的療效。未來(lái)從新藥的研發(fā)角度,我們期待藥廠(chǎng)的進(jìn)步;對于老藥新用我們也有很多探索的空間。但這些均源于精準的診斷,NGS還是要回歸到這樣的一個(gè)診斷前提下,去細分人群、篩選藥物,讓患者少走彎路,能夠接受最新的、最精準的個(gè)體化診療。
問(wèn)5.雖然目前已有多代EGFR-TKI可用于NSCLC的一線(xiàn)治療、二線(xiàn)治療及維持治療,但是隨著(zhù)疾病的進(jìn)展,50%-60%患者最終會(huì )出現耐藥,耐藥后應如何制定治療策略?
趙明芳教授:
目前我們有一代、二代和三代TKI,EGFR-TKI的使用出現群雄爭鹿的場(chǎng)面。這讓患者有了更多的選擇,有了更好的生存下去的機會(huì ),對醫生和患者而言都是福音。但腫瘤細胞在壓力性選擇下會(huì )出現耐藥,耐藥后我們會(huì )看到有一些共突變的存在,組織學(xué)類(lèi)型的轉化等。由于耐藥機制的復雜性,我們只有通過(guò)大Panel的基因檢測,或者全外顯子的檢測,才能真正找到它的耐藥機制。找到耐藥機制之后,如果是一個(gè)非常復雜的變異情況,單一藥物的研發(fā)就非常艱難。比如說(shuō)現在三代TKI耐藥之后,用一種藥物去解決它的耐藥非常艱難,就不會(huì )像三代的藥物研發(fā),設計出一個(gè)針對主要耐藥位點(diǎn)-T790M的靶向藥,就可以得到很好的療效。
目前,國際大會(huì )上針對耐藥后的治療均是聯(lián)合治療,像吳院長(cháng)也牽頭做了一些針對耐藥后有MET突變檢出的聯(lián)合治療方式,卡馬替尼與一代、三代EGFR-TKI聯(lián)合用藥克服耐藥?,F在MET的抑制劑也有很多,國內已經(jīng)有賽沃替尼獲批上市,雖然卡馬替尼在國內還沒(méi)有上市,但仍可看到通過(guò)聯(lián)合治療的模式去克服耐藥對患者確實(shí)有很大的幫助,近期緩解率較好,DOR接近10個(gè)月。對于這些耐藥機制,未來(lái)探索空間還很大,在精準診斷的前提下,不單是MET,可能還有其他的耐藥機制。聯(lián)合化療、免疫、抗血管,針對不同耐藥機制去選擇不同的聯(lián)合方式能獲得更好的療效。所以仍需尋找真正的耐藥機制,然后去針對性的進(jìn)行臨床研究或者臨床策略制定,讓患者最大程度的獲益。
問(wèn)6.繼EGFR/ALK等常見(jiàn)驅動(dòng)基因之后,KRAS/MET/RET/HER2/ROS1等少見(jiàn)突變被不斷發(fā)現,約占總體肺癌的15%,且隨著(zhù)新藥研發(fā)的快速發(fā)展和靶向藥物的獲批,藥物可及性穩步提高。如何看待這些進(jìn)展對于臨床檢測以及治療策略帶來(lái)的影響?
趙明芳教授:
中國肺癌的基數非常大,在我們這樣大型的三甲醫院,幾乎每周出診都能看到攜帶ALK、ROS1、RET、MET,或者KRAS突變的患者。對于這些突變,靶向藥物已是百花齊放,很多靶向藥是有可及性的?;颊呖梢愿鶕z測報告針對性的選擇藥物,靶向KRAS G12C的AMG510在國外已獲批上市,在中國卻未獲批。但國內包含我們中心在內的幾十個(gè)中心,承擔了正在進(jìn)行的針對KRAS突變病人的臨床研究,攜帶G12C突變的患者可來(lái)我們科室入組臨床研究,全程的檢查到用藥都是免費的。還有像 RET這樣的少見(jiàn)突變,普拉替尼在國內已獲批上市,針對MET14外顯子剪切突變也有沃利替尼在國內獲批??傮w來(lái)講,少見(jiàn)突變雖然是少見(jiàn),但中國的患者基數比較大,加上國家近些年對于藥物的審批流程加快很多,讓更多的患者能夠有機會(huì )用到新藥好藥。未來(lái),患者需要改變的策略就是需要做一個(gè)精準診斷。
目前,我們在臨床診斷過(guò)程中還面臨很多問(wèn)題,比如NGS檢測沒(méi)有真正的普及,院內只能做10個(gè)基因的檢測,大Panel檢測還要找第三方平臺完成,醫保沒(méi)有覆蓋,很多患者無(wú)法承擔費用。與此同時(shí),一些醫生理念較為落后。所以不單從檢測平臺的技術(shù),從患者教育方面,從醫者自身都應該有知識的普及,讓更多的醫生和患者了解腫瘤治療的進(jìn)步。很多肺癌患者現在追求的不應僅為一年兩年的生存,應該追求像高血壓、糖尿病等疾病一樣的慢性病化。肺癌的一部分人群在精準診斷的前提下,比如ALK陽(yáng)性的病人,ROS1陽(yáng)性的病人的中位生存能夠達到5年、8年,由此可見(jiàn),精準診斷給患者帶來(lái)的獲益是毋庸置疑的。但我們必須要認識到如何去為患者提供精準的診斷。NGS檢測在現有階段可及性非常好,未來(lái)如果能夠納入到國家醫保,讓更多的患者從初診初治就能做到精準診斷,將會(huì )有更多的患者受益,擁有更長(cháng)的生存機會(huì )。
問(wèn)7.隨著(zhù)NGS檢測的普及,利用NGS大Panel可檢測到越來(lái)越多的突變,當患者檢出驅動(dòng)基因合并其它基因共突變的時(shí)候,您對于藥物的選擇策略是什么?
趙明芳教授:
基層的醫院的醫生主要關(guān)注指南,但在規范化治療的前提下,需要做個(gè)體化的調整,這是腫瘤醫生要引導的一個(gè)方向。根據目前指南,檢測到基因突變后,臨床研究設計的原始循證醫學(xué)的證據都是單藥治療或小的聯(lián)合治療,并沒(méi)有做到精準的人群亞群篩分。像前面介紹的臨床研究,我們入組的病人是19缺失或者21點(diǎn)突變,病人的伴隨突變情況不明。這種情況下,我們需要進(jìn)行個(gè)體化的篩分,用大Panel檢測,告知我們更多的合并突變,比如說(shuō)一個(gè)EGFR經(jīng)典突變的病人,女性,不吸煙,肺癌患者,但同時(shí)存在TP53伴隨突變,MET擴增,還有一些病人還有HER2擴增或者過(guò)表達。
如果用指南上推薦的單藥治療,可能對這部分患者的獲益就不會(huì )達到臨床試驗中那么好的中位值。對于這些患者,我們應該在NGS檢測數據的支持下,去尋找聯(lián)合治療方式,比如聯(lián)合抗血管生成的A+T模式,JMIT研究聯(lián)合培美曲塞化療的模式,IMpower-150四藥聯(lián)合的模式。如果我們能夠在檢測的前提下精準的細分人群,去做真實(shí)世界研究,對于臨床未來(lái)的個(gè)體化精準治療會(huì )有很大幫助,所以精準診斷是幫助我們篩分人群的前提。
問(wèn)8.靶向治療不僅顯著(zhù)改善了晚期NSCLC預后,還可為ⅠB-ⅢA期患者帶來(lái)獲益,您如何看待早期NSCLC患者的輔助靶向治療?
趙明芳教授:
今年的NCCN指南的修訂終于確立了術(shù)后病人輔助靶向治療的地位。輔助靶向治療從過(guò)去的EVAN研究,ADJUVANT研究,BR19研究等到現在的ADAURA研究,從沒(méi)有看到療效到現在經(jīng)過(guò)精細化的篩分人群之后,我們看到了越來(lái)越好的療效,越來(lái)越多的循證醫學(xué)更好的證據,這就使術(shù)后輔助靶向治療患者對于治愈的追求期望越來(lái)越高。
對于術(shù)后的病人,即使是IB期-IIIA期的患者,病人的5年生存差異依然是非常大的,輔助化療帶來(lái)的5年生存獲益并不是特別的理想,只有大概5%左右,但實(shí)際上化療5%的獲益,有很多患者是陪跑的。對于攜帶驅動(dòng)基因突變的病人,如果我們能夠通過(guò)現有的循證醫學(xué)證據去篩分人群,術(shù)后輔助靶向治療毒性相對比較小,耐受性非常好,能夠追求長(cháng)生存或治愈,做這樣的嘗試非常值得。但對于術(shù)后靶向治療,我們仍需進(jìn)一步篩分人群,比如說(shuō)IB期的病人,IB期的病人獲益沒(méi)有N+病人好,那么IB期的病人一定要做術(shù)后輔助靶向治療嗎?我們如何把IB期的病人再去篩分,讓真正能夠獲益的患者接受治療,而陪跑的患者篩分出來(lái),這是非常重要的。這些問(wèn)題的解決要源于我們未來(lái)更多的精準診斷、精準治療和對病人的長(cháng)期隨訪(fǎng),來(lái)幫助我們篩分什么樣的患者真正能從術(shù)后輔助靶向治療中獲益,盡可能的去減少不必要的過(guò)度治療。如何篩分這部分人群可能還是要源于未來(lái)的精準分型。
問(wèn)9.近年來(lái),無(wú)論是NCCN指南還是CSCO指南均建議NSCLC患者進(jìn)行廣泛的基因檢測,助力NSCLC精準分型并指導后續治療,耐藥后還可利用組織或血液、胸腹水樣本探尋耐藥機制制定下一步治療策略,請您以EGFR為例,談下NGS檢測在NSCLC患者全程管理中的應用價(jià)值?
趙明芳教授:
腫瘤治療已進(jìn)入到精準診療時(shí)代,基于NGS的大Panel基因檢測已成為當下研究的熱點(diǎn)。目前,從早期到晚期,我們都在追求精準的個(gè)體化治療,而精準診斷是精準診療的前提。像前面我們提到術(shù)后輔助治療,并不是所有的患者術(shù)后都復發(fā),為什么我們要去給病人做輔助治療?是因為有一些患者預后不好會(huì )復發(fā)轉移,雖然Ⅰ期病人的5年生存率很高,但也不是百分之百,也有一小部分復發(fā)。怎么把這些患者篩分出來(lái)?未來(lái),期待NGS的深度測序或技術(shù)層面的改進(jìn)能讓 MRD檢測更完善,我們就可以把IB期復發(fā)高危的病人篩分出來(lái),幫助我們判斷哪些患者需要輔助治療。
對于晚期患者的NGS檢測,在臨床上??吹竭@樣一個(gè)現狀,病人取了病理組織,但是卻給病人做血檢的NGS檢測。在臨床實(shí)踐中,我們的醫生和患者都應該了解NGS檢測目前組織樣本依然是“金標準”,血檢是伴隨檢測,比如說(shuō)動(dòng)態(tài)監測,不能實(shí)時(shí)拿到組織標本的時(shí)候,才會(huì )通過(guò)要求更嚴、更高的深度測序的血檢來(lái)幫助我們去尋找耐藥的可能機制。對于初診初治的病人,我們盡可能的用組織檢測。但未來(lái)隨著(zhù)檢測技術(shù)的進(jìn)步,如果血檢能夠完全覆蓋所有低頻突變,價(jià)值將更大,血檢將可能替代組織。隨著(zhù)技術(shù)的革新進(jìn)步,未來(lái)基于腦脊液、胸腹水、尿液的檢測將更微創(chuàng )。
此外,我們在診療的過(guò)程中,要根據檢測技術(shù)平臺的能力和水平,去給病人選擇合適的檢測。初診初治階段,尤其是肺癌患者,病人組織標本比較少的情況下,指南中都在推薦,不要做過(guò)多的免疫組化給病人分型,應該更早的介入到基因的分型,盡早的利用小標本,進(jìn)行大Panel檢測做精準分類(lèi)?,F在臨床還有一些缺憾和不足,經(jīng)常在病理科做了很多免疫組化,腺癌、鱗癌或小細胞癌分類(lèi)之后再做NGS檢測時(shí)卻發(fā)現樣本不足,耽誤病人診療時(shí)間。我們應利用現有的標本充分給病人做評估,盡可能選擇大Panel檢測做早期診斷,給病人做精細化分型。
問(wèn)10.肺癌精準診療過(guò)程中基因檢測發(fā)揮著(zhù)重要作用,市面上針對于肺癌的檢測公司和套餐眾多,您在臨床治療時(shí)如何選擇?
趙明芳教授:
現在臨床對基因檢測的需求是剛需,國內現在有幾百家公司在做基因檢測,技術(shù)層面的實(shí)力是有差距的。臨床醫生如何慧眼識珠非常重要,已有小Panel獲批的公司資質(zhì)是沒(méi)有問(wèn)題的。其次,我們可以看循證醫學(xué)證據,看大型臨床實(shí)驗設計中哪些公司的產(chǎn)品作為伴隨診斷參與臨床研究診療的整個(gè)過(guò)程。另外,在臨床實(shí)踐中最重要的一點(diǎn)就是在診斷之后,臨床實(shí)踐中相應的用藥推薦是不是能夠得到療效驗證,這是最精準的或者說(shuō)標準的驗證。參與臨床研究也是一個(gè)驗證過(guò)程,作為伴隨診斷,毋庸置疑是合格產(chǎn)品。所以在臨床實(shí)踐中并不是每一個(gè)公司都能夠達到臨床需求。
最后,在臨床實(shí)踐中去看檢測報告也能看出來(lái)檢測水平。作為一個(gè)專(zhuān)業(yè)的醫生,我們不能細分每一個(gè)基因功能和機制,但看報告的書(shū)寫(xiě)方式和內容,我們就知道這個(gè)公司的水平是不是真正的貼近臨床。目前,我們國家還沒(méi)有一個(gè)正式的大Panel檢測獲批,美國FDA獲批的大Panel在國內費用特別高,可及性非常差。所以我希望國內能有更多公司的大Panel檢測產(chǎn)品能夠獲得國家NMPA批準,走進(jìn)臨床進(jìn)入醫院,被醫保覆蓋,這樣未來(lái)我們的選擇就會(huì )更簡(jiǎn)單。但現有階段,我們仍需仔細甄別,一定要看國內這些公司,合作了哪些重大的臨床研究,選擇合規的,靠譜的公司來(lái)進(jìn)行檢測,將對臨床實(shí)踐有很大幫助。
在十幾年前檢測技術(shù)還不是很成熟的時(shí)候,我有一個(gè)親身體會(huì ),一個(gè)病人的標本送了3家檢測公司,同一個(gè)人出了三個(gè)檢測結果,一個(gè)檢出EGFR突變,一個(gè)檢出ALK融合突變,一個(gè)沒(méi)有檢出突變,相信哪一個(gè)?我最簡(jiǎn)單的選擇就是用藥去驗證哪個(gè)公司的檢測結果準確?,F在這種情況越來(lái)越少,我們檢測公司的平臺在不斷進(jìn)步,但不同公司還有差距,還需進(jìn)行篩選。