上海市醫學(xué)會(huì )胸外科專(zhuān)科分會(huì ),上海市醫師協(xié)會(huì )胸外科醫師分會(huì ),普胸外科臨床能力促進(jìn)與提升專(zhuān)科聯(lián)盟
同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫院 胸外科 (上海 200433 )
通信作者:陳昶,Email: chenthoracic@163.com
關(guān)鍵詞:早期肺癌;多原發(fā)肺癌;專(zhuān)家共識
引用本文:上海市醫學(xué)會(huì )胸外科專(zhuān)科分會(huì ),上海市醫師協(xié)會(huì )胸外科醫師分會(huì ),普胸外科臨床能力促進(jìn)與提升專(zhuān)科聯(lián)盟. 多原發(fā)早期肺癌診療專(zhuān)家共識. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(12). doi: 10.7507/1007-4848.202210015
1 方法與證據
在撰寫(xiě)本共識過(guò)程中,團隊檢索了PubMed、 Web of Science、中國知網(wǎng)、NCCN 指南、 Fleischner學(xué)會(huì )指南以及中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )指南等,分析了近20年來(lái)相關(guān)文獻資料,結合國際現行臨床指南,旨在為多原發(fā)早期肺癌診療提供參考。本共識經(jīng)3次專(zhuān)家討論會(huì )修訂并最終定稿。
本共識的共識等級分為:1A級、1B 級、 2A 級、2B級、3級。
1A級:基于高水平證據(嚴謹的Meta 分析或大型隨機對照臨床試驗結果),專(zhuān)家組一致同意;
1B級:基于高水平證據(嚴謹的Meta 分析或大型隨機對照臨床試驗結果),專(zhuān)家組基本同意,但有小爭議。
2A級:基于低水平證據(質(zhì)量一般的系統評價(jià)/Meta分析、小型隨機對照研究、大型回顧性研究、病例對照研究),專(zhuān)家組一致同意。
2B級:基于低水平證據(質(zhì)量一般的系統評價(jià)/Meta分析、小型隨機對照研究、大型回顧性研究、病例對照研究),專(zhuān)家組基本同意,但有小爭議。
3 級:專(zhuān)家組存在較大爭議。
2 診斷與分期
2.1 多部位肺癌分類(lèi)
根據影像學(xué)表現和病理特征,國際肺癌研究協(xié)會(huì )公布的第8版肺癌TNM分期將多部位肺癌分為4類(lèi):第二原發(fā)肺癌(second primary lung cancer)、肺內轉移(separate tumor nodules/intrapulmonary metastasis)、多發(fā)磨玻璃結節(multifocal ground glass/lepidic nodules)、肺炎型肺癌(pneumonic-type lung cancer)[12]。其中,第二原發(fā)肺癌與多發(fā)磨玻璃結節的各個(gè)病灶間無(wú)同源性,即多原發(fā)肺癌;而肺內轉移的多個(gè)病灶被認為具有同一來(lái)源。
2.2 同時(shí)性多原發(fā)肺癌和與肺內轉移的鑒別標準
2.2.1 Martini-Melamed 標準
1975 年,Martini 等[13]提出第一項區分多原發(fā)肺癌和肺內轉移的Martini-Melamed(M-M)標準,此標準以腫瘤部位、病理形態(tài)、是否出現遠處轉移為依據,見(jiàn)表1。
但M-M標準存在其局限性,主要包括:①大部分腺癌患者都表現出混合的組織學(xué)特征,對于這部分患者M(jìn)-M標準難以鑒別;②淋巴結狀態(tài)對于多原發(fā)肺癌和肺內轉移的鑒別能力有限[14];③M-M標準區分多原發(fā)肺癌和肺內轉移患者,預后沒(méi)有顯著(zhù)差異[15-16]。
2.2.2 ACCP 標準
在M-M 標準的基礎上, ACCP將分子遺傳學(xué)指標加入區分多原發(fā)肺癌和肺內轉移的診斷標準[17];見(jiàn)表2。
2.2.3 綜合組織病理評估
綜合組織病理評估由Girard等[18]提出,通過(guò)對比不同病灶間組織學(xué)類(lèi)型、主要組織學(xué)亞型、次要組織學(xué)亞型、細胞學(xué)和基質(zhì)特征(是否有壞死、炎癥、淋巴增生和角化等)等區分多原發(fā)和肺內轉移,并且綜合組織學(xué)評估的結果與分子評估結果也高度吻合。因此,該方法也被國際肺癌研究協(xié)會(huì )推薦用于區分多原發(fā)肺癌與肺內轉移[19],見(jiàn)圖1。但綜合組織病理評估仍存在其局限性,主要由于其結果受標本質(zhì)量和觀(guān)察者之間的差異的影響,且該評估方法受觀(guān)察者主觀(guān)影響較大[18, 20]。
圖 1 綜合組織病理評估流程圖[19]
2.2.4 PET-CT 區分多原發(fā)與肺內轉移
CT表現為同期多發(fā)肺部結節的病灶往往難以區分多原發(fā)肺癌或肺內轉移,這時(shí)往往需要行PET-CT和/或頭顱磁共振以確認患者是否出現淋巴結轉移和遠處轉移[21],以區分多原發(fā)肺癌和肺內轉移。另有研究[22-23]報道,標準化攝取值(standardized uptake value,SUV)的差異值(ΔSUV)也可用于區分多原發(fā)肺癌與肺內轉移,多原發(fā)肺癌間的ΔSUV 要顯著(zhù)高于轉移患者。
2.2.5 分子遺傳學(xué)評估
分子遺傳學(xué)用于區分多原發(fā)肺癌和肺內轉移可追溯至1995 年,Antakli等[24]在M-M標準的基礎上添加了DNA倍體檢測用于區分多原發(fā)肺癌和肺內轉移,但由于技術(shù)限制并未得到廣泛應用。
(1)驅動(dòng)基因突變。不同腫瘤間發(fā)生相同基因突變的可能性主要由基因突變頻率決定,即如果多個(gè)腫瘤共享同一突變基因,當這個(gè)基因的突變頻率越低時(shí),多個(gè)腫瘤屬于同一克隆起源的可能性越大,診斷價(jià)值愈大。當擴大基因檢測數量并增加突變頻率低的基因時(shí),可以有效提升判別準確率。有研究[14]認為,病灶間有至少兩個(gè)相同的驅動(dòng)突變或具有相同的罕見(jiàn)突變,可診斷為肺內轉移;當病灶間無(wú)相同的驅動(dòng)突變時(shí),可診斷為多原發(fā)肺癌。
(2)染色體重排。研究[25-26]發(fā)現多原發(fā)肺癌間幾乎沒(méi)有相同的染色體重排現象,但在肺內轉移中相同的染色體重排較為常見(jiàn),但這一方法的判定結果與綜合組織學(xué)評估結果是否一致及判定結果的準確性仍有賴(lài)于更進(jìn)一步的研究。
(3)其它分子評估方法。據報道,某些腫瘤相關(guān)蛋白(c-erbB2、p16 等)表達差異也可用于區分多原發(fā)肺癌與肺內轉移[27-28]。此外,微衛星不穩定灶等分子異?,F象也被證明有區分多原發(fā)肺癌和肺內轉移的能力[29]。
3 多部位肺癌分期
根據第8 版TNM分期[12],不同類(lèi)型的多部位肺癌,甚至不同影像學(xué)表現的多原發(fā)肺癌分期都存在差異。對于肺內轉移,病灶同葉分期為T(mén)3,病灶同肺不同葉分期為T(mén)4,病灶位于對側肺分期為M1a(此時(shí)T按照最大病灶直徑評估),N分期和M分期根據患者情況進(jìn)行總體評估;對于第二原發(fā)肺癌,每個(gè)病灶均單獨評估T、N、M 分期;對于多發(fā)磨玻璃結節,T分期按照結節的最高T分期標注,并用括號標注磨玻璃結節的個(gè)數(用“m”或 “#”表示),N分期和M分期按照患者情況進(jìn)行總體評估;對于肺炎型肺癌,病灶同葉分期為T(mén)3,病灶同肺不同葉分期為T(mén)4,病灶位于對側肺分期為M1a(此時(shí)T按照最大病灶直徑評估),N分期和M分期根據患者情況進(jìn)行總體評估。
共識要點(diǎn):(1)綜合組織病理評估病灶間組織學(xué)類(lèi)型、主要組織學(xué)亞型、次要組織學(xué)亞型、細胞學(xué)和基質(zhì)特征可區分多原發(fā)肺癌與肺內轉移(2A)。
(2)病灶間無(wú)相同驅動(dòng)基因突變時(shí),可診斷為多原發(fā)肺癌;病灶間共享至少兩個(gè)相同的驅動(dòng)突變或具有相同的罕見(jiàn)突變,可診斷為肺內轉移(2B)。
4 多原發(fā)肺癌的手術(shù)治療
對同期多發(fā)肺部結節的治療,目前相關(guān)高質(zhì)量的研究較少。大多數多原發(fā)肺癌表現為多發(fā)磨玻璃樣病灶,手術(shù)是處理多原發(fā)肺癌主要和最有效的手段[4, 16, 30]。術(shù)前PET-CT 和/或頭顱磁共振成像、腹部CT及骨掃描可用于排除遠處轉移,胸部CT、支氣管鏡或縱隔鏡評估縱隔淋巴結情況,手術(shù)方式及手術(shù)時(shí)機的確定主要根據病灶位置、影像特征和患者心肺功能確定[31],術(shù)前進(jìn)行多學(xué)科(胸外科、呼吸科、病理科、影像科、麻醉科等)討論共同制定個(gè)體化治療方案。
對于同時(shí)性多原發(fā)肺癌,若多個(gè)結節位于同一肺葉,可采取多部位楔形切除或肺段切除或肺葉切除。若多個(gè)結節位于同肺不同肺葉或雙側肺,應根據患者情況個(gè)性化規劃手術(shù)方案,一般主病灶以肺葉或肺段切除為主(視主病灶直徑及影像特征確定),次要病灶采取楔形切除或肺段切除[32]。對于多原發(fā)早期肺癌,滿(mǎn)足充分切除的原則下尤其應該注重肺功能的保護,避免采取全肺切除術(shù)。
總的來(lái)看,同期手術(shù)是多原發(fā)早期肺癌的治療首選。是否進(jìn)行同期手術(shù)應綜合考慮病灶部位、患者手術(shù)耐受性以及術(shù)者經(jīng)驗。雙側同期手術(shù)通過(guò)一次麻醉將全部病灶切除,手術(shù)時(shí)先行處理手術(shù)范圍較小的一側,以保證其它病灶的安全切除,可減少二次手術(shù)的創(chuàng )傷應激。但由于術(shù)后雙側胸廓呼吸受限,會(huì )增加術(shù)后發(fā)生呼吸衰竭的風(fēng)險。當同期手術(shù)有風(fēng)險時(shí),考慮先行切除主要病灶(中央型、進(jìn)展快、病灶大、實(shí)性成分多、惡性征象明顯),在患者情況允許的情況下再切除次要病灶(周?chē)?、進(jìn)展慢、病灶?。30, 33],分期手術(shù)一般時(shí)間間隔為6~8 周(另有專(zhuān)家推薦3~4 個(gè)月)[16, 32]。規劃手術(shù)時(shí)應注意總切除范圍不應大于10 個(gè)肺段,浸潤性病灶位于雙側肺需行雙側縱隔淋巴結清掃或采樣時(shí),應注意保護迷走神經(jīng)和膈神經(jīng),以免出現胃癱或雙側膈肌癱瘓[32]。
共識要點(diǎn):(3)對于多原發(fā)早期肺癌,術(shù)前應評估病灶位置、大小、數目,根據CT表現分清主要病灶和次要病灶,分期手術(shù)時(shí)優(yōu)先手術(shù)處理主要病灶,兼顧次要病灶;同期手術(shù)時(shí)術(shù)中先處理次要病灶(2A)。
(4)病灶在同一肺葉內可選擇肺葉切除、多處楔形或肺段切除;同側肺不同肺葉或雙側肺葉病灶,在患者可以耐受手術(shù)的前提下,以最大程度保護肺功能為主要原則,可采取分期手術(shù)的策略以降低手術(shù)風(fēng)險,不推薦雙側肺葉切除或全肺切除(2A)。
5 多原發(fā)肺癌的消融治療
5.1 消融原理及相關(guān)研究
NCCN推薦肺癌消融治療的主要方式包括射頻消融、微波消融和冷凍消融,射頻消融和微波消融使用熱效應破壞腫瘤細胞,冷凍消融使用低溫破壞腫瘤細胞。一篇包含53 項研究的Meta分析顯示,對于原發(fā)性肺癌的治療,使用射頻消融或微波消融對中位生存時(shí)間差異并無(wú)統計學(xué)意義[34]。微波消融使用電磁場(chǎng)使周?chē)M織產(chǎn)生60~150°C高溫,導致組織蛋白變性、凝固、壞死[35]。與射頻消融相比,微波消融熱傳導損失更少,熱沉效應更低(微波消融可使其周?chē)⊙苎ɑ?,局部溫度上升更快,平均消融直徑增大約25%,平均消融橫截面積增大約50%。而射頻消融受到肺組織高電阻率的阻礙,限制了能量沉積,持續融蝕又會(huì )引起組織變化,如碳化和干燥,增加組織電阻率,從而進(jìn)一步阻礙融蝕區的擴展[35]。冷凍消融通過(guò)探頭產(chǎn)生-140°C的低溫,持續時(shí)間25~30 min,通過(guò)蛋白質(zhì)變性、膜破裂和微血管血栓形成誘導細胞死亡。與射頻消融和微波消融相比,冷凍消融術(shù)后患者疼痛較輕,局部組織可以保存更多的膠原結構,故適合膈肌、氣道、胸膜附近的病灶治療,但耗時(shí)顯著(zhù)更長(cháng),且更易發(fā)生出血[36-37]。
現階段關(guān)于熱消融治療早期肺癌的研究大多為回顧性研究,證據等級較低。研究[38]報道,對于高風(fēng)險不適合手術(shù)的Ⅰ期肺癌患者,消融治療可以獲得與肺葉切除同近的預后。Zemlyak等[39]比較了接受亞肺葉切除和射頻消融的Ⅰ期肺癌患者預后,結果顯示無(wú)顯著(zhù)差別。腫瘤大小是影響消融后病灶復發(fā)的重要因素,≤3 cm的腫瘤消融后局部復發(fā)率較低,>3 cm的病灶可能因消融不完全以致局部復發(fā)率較高[40-41]。不同的組織學(xué)類(lèi)型也會(huì )影響到消融后的長(cháng)期預后。研究[42]表明具有微乳頭和/或實(shí)性成分的Ⅰ期肺腺癌接受消融治療后,復發(fā)率高于其它組織類(lèi)型。
5.2 電磁導航支氣管鏡下熱消融
經(jīng)電磁導航支氣管鏡(Electromagnetic navigation bronchoscopy,ENB)熱消融是近年來(lái)出現的新型消融方式,已有多項研究[43-46]報道其在多原發(fā)肺癌治療中的優(yōu)勢。理論上ENB 可以到達有支氣管通過(guò)或與支氣管鄰近的所有病灶,更適用于多原發(fā)病灶的消融治療,尤其是位于雙側肺葉病灶及結節位置較深的患者,可達到一次同時(shí)治療多個(gè)結節的目的。與經(jīng)皮穿刺消融相比,ENB可以在一次手術(shù)中同時(shí)完成診斷與治療,氣胸發(fā)生率更低,術(shù)后疼痛更少[43- 44]。
5.3 操作要點(diǎn)
術(shù)前根據胸部CT選擇治療路徑,針徑應避開(kāi)血管、肺氣腫、肺大皰區域。術(shù)中可以同時(shí)應用快速現場(chǎng)評估(rapid on-site evaluation,ROSE)對標本進(jìn)行即時(shí)分析,提高診斷時(shí)效性和準確性[47]。根據不同消融設備選擇最佳的功率和時(shí)間,消融完畢后確認消融邊緣超過(guò)原病灶10 mm區域,以確定消融完全[35, 48]。若病灶較大或形狀不規則,可能需要多個(gè)角度消融,以達到充分消融的目的[49-51]。消融術(shù)后注意監測患者生命體征,術(shù)后復查胸部X線(xiàn)片,排除氣胸、胸腔積液等并發(fā)癥,如有特殊情況復查CT。
共識要點(diǎn):(5)位于不同肺葉的多原發(fā)肺癌(排除轉移性病灶)、病灶直徑≤3 cm、心肺功能差或合并其它疾病無(wú)法耐受手術(shù)或拒絕行手術(shù)治療的患者,可考慮接受消融治療(2A)。
(6)消融路徑的選擇可根據醫院條件、操作者經(jīng)驗優(yōu)選,病灶位置較深時(shí)(內2/3 肺野)優(yōu)先行電磁導航下消融治療(2B)。
(7)消融邊緣應覆蓋并超過(guò)病灶10 mm范圍,以達到完全消融病灶的目的(2B)。
6 手術(shù)聯(lián)合消融治療多原發(fā)肺癌
近年來(lái)隨著(zhù)手術(shù)理念和設備的不斷創(chuàng )新發(fā)展,出現多原發(fā)早期肺癌的“一站式”診療模式,可通過(guò)一次手術(shù)治療所有病灶,為患者保留更多肺功能。
2021年,Bao等[43]報道胸腔鏡(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)手術(shù)聯(lián)合ENB 下消融治療多原發(fā)肺癌的新模式,10例患者接受了VATS 聯(lián)合ENB 引導消融雜交手術(shù)(切除結節大?。?~32 mm;消融結節大?。?~17 mm)。術(shù)后4例患者出現并發(fā)癥(2 例咯血、1例肺部感染、 1例漏氣),但未發(fā)生手術(shù)相關(guān)死亡事件。Qu等[45]也報道11 例多發(fā)病灶患者接受VATS 聯(lián)合ENB 引導消融雜交手術(shù)治療,術(shù)后僅1 例患者發(fā)生氣胸和皮下氣腫。在以上兩項研究中,主病灶接受手術(shù)切除治療,次要病灶接受消融治療。手術(shù)聯(lián)合消融診療新模式是對多原發(fā)肺癌治療模式的積極探索,未來(lái)仍需要大樣本、前瞻性臨床試驗證實(shí)其治療多原發(fā)肺癌的安全性和有效性。
共識要點(diǎn):(8)VATS 聯(lián)合ENB 下消融可用于治療部分多原發(fā)早期肺癌患者,主病灶采取手術(shù)切除,次要病灶采取消融治療(2B)。
7 隨訪(fǎng)
7.1 接受手術(shù)治療的患者隨訪(fǎng)
對于行手術(shù)切除的多發(fā)肺癌患者,術(shù)后如無(wú)明顯殘余病灶,術(shù)后2 年內每6個(gè)月隨訪(fǎng)1 次胸部CT,之后每年隨訪(fǎng)1 次CT[52]。
若患者術(shù)后仍有殘余病灶,則根據殘余病灶情況進(jìn)行隨訪(fǎng)。(1)殘余病灶為純磨玻璃結節且直徑<8 mm時(shí)每年復查1 次CT;純磨玻璃結節直徑 ≥8 mm時(shí)建議3~6 個(gè)月復查CT檢查結節是否穩定增長(cháng),若無(wú)增長(cháng)每年復查CT,若出現增長(cháng)則應考慮再次手術(shù)或其它治療方式。(2)殘余病灶為部分實(shí)性結節或純實(shí)性結節,當實(shí)性成分直徑<6 mm時(shí)每6~12個(gè)月復查1 次CT;實(shí)性成分直徑≥6 mm時(shí)建議3~6個(gè)月復查CT觀(guān)察結節是否穩定增長(cháng),若無(wú)增長(cháng)每年復查CT,若出現增長(cháng)則應考慮再次手術(shù)或其它治療方式[53]。
7.2 接受消融治療的患者隨訪(fǎng)
隨訪(fǎng):術(shù)后1 個(gè)月、3個(gè)月復查胸部CT,觀(guān)察是否完全消融。此后,6個(gè)月復查1 次CT,觀(guān)察消融結節是否復發(fā)、是否出現新發(fā)結節。兩年后改為每年復查1次CT[35, 54]。
消融后病灶影像學(xué)表現:消融后病灶區域因細胞壞死出現出血、水腫、滲出等征象,隨之組織壞死,溶解吸收,而后壞死組織被肉芽組織取代,逐漸形成纖維化,在CT上表現為密度更高、直徑更大的融蝕區。此后,融蝕區直徑保持穩定或逐漸減小。(1)早期改變:病灶內可出現實(shí)性或低密度泡影樣改變,圍繞著(zhù)融蝕區周邊形成的消融后磨玻璃影,一般認為磨玻璃影超出肺結節周邊邊緣10 mm可認為肺結節完全消融,在磨玻璃影外出現一層密度稍高于磨玻璃影的反應帶;(2)中期改變:融蝕區可持續增大,消融后磨玻璃影消失,其周邊可能出現環(huán)繞的邊緣清晰的高密度帶;(3)后期改變:與基線(xiàn)(一般以消融后4~6周時(shí)的CT表現為基線(xiàn))相比融蝕區在治療3個(gè)月后病灶保持穩定,隨后的CT隨訪(fǎng)過(guò)程中病灶區域有幾種不同的演變模式:如消失、縮小纖維化、空洞、結節、肺不張、增大(可能增生纖維化)等[35, 54-55]。
復發(fā)評估:由于消融后融蝕區的出現,實(shí)體瘤療效評價(jià)標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)并不適用于消融結節的療效評估。目前,對于消融結節的復發(fā)評估尚沒(méi)有統一的標準,一般認為融蝕區出現新發(fā)且穩定增長(cháng)的結節成分,可能出現復發(fā),有待進(jìn)一步病理學(xué)評估診斷。
此外,如有部分磨玻璃結節未接受治療,在隨訪(fǎng)中也該密切關(guān)注其生長(cháng)情況,臨床上一般認為進(jìn)展標準為:(1)結節直徑或實(shí)性部分直徑增加超過(guò)2 mm;(2)結節中出現新的實(shí)性成分[56]。
共識要點(diǎn):(9)消融病灶應在消融后1個(gè)月、3個(gè)月及其后每6 個(gè)月復查胸部CT,監測消融后病灶動(dòng)態(tài)變化,注意甄別復發(fā)與消融后炎性反應(2A)。
8 結語(yǔ)
手術(shù)是多原發(fā)早期肺癌的主要治療方式,但在治療過(guò)程中還需注意保護患者肺功能。此外,手術(shù)切除主要病灶聯(lián)合消融治療次要病灶的多發(fā)肺癌新治療模式也在探索中??偟膩?lái)說(shuō),本共識在充分查閱現有文獻的基礎上,專(zhuān)門(mén)探討多原發(fā)肺癌的診斷、治療進(jìn)展,旨在為臨床醫生診療多原發(fā)早期肺癌提供參考,進(jìn)一步提高我國肺癌規范化診療水平。