隨著(zhù)精準醫療時(shí)代的到來(lái),個(gè)體化治療逐漸成為腫瘤治療的趨勢。以二代測序技術(shù)(NGS)為代表的基因檢測技術(shù)的廣泛應用為腫瘤的精準治療提供了技術(shù)支持。在
雖然國內外指南和共識中尚未將基因檢測為基礎的分子分型作為mRCC治療參考依據,但是近年來(lái)國內外的研究中,基因突變在腎癌的臨床診斷、療效評估、預后預測中均有一定臨床價(jià)值。
適合基因檢測的患者選擇
1.轉移性腎透明細胞癌(mccRCC)二線(xiàn)或后線(xiàn)治療
約70%的
2. 轉移性非透明細胞腎癌(mnccRCC)
非透明細胞腎癌(nccRCC)的發(fā)病率較低,相對于ccRCC 臨床試驗較少,指南推薦的系統性治療方案亦相對單一。nccRCC對TKI類(lèi)藥物與mTOR類(lèi)藥物的應答率低于ccRCC。對mnccRCC進(jìn)行基因檢測有助于用藥選擇,提供更有效的治療方案。
3. 遺傳性腎癌
遺傳性腎癌約占腎癌的5%-8%?!禖SCO腎癌診療指南2020》中提出:對于發(fā)病年齡≤45歲且腎臟病變?yōu)殡p側、多灶性以及腎癌家族史的患者,推薦進(jìn)行遺傳學(xué)方面的基因檢測。目前已探明一系列遺傳性腎癌綜合征的致病基因,如VHL、MET、SDHB、FH、FLCN、PTEN、BAP1等?;驒z測可以明確該類(lèi)患者的病理類(lèi)型,指導相應治療,并結合遺傳咨詢(xún)以評估直系親屬的患病風(fēng)險。
4. 特殊臨床特征或組織學(xué)病理不明的腎癌
雙側或多灶性腎癌占所有腎癌發(fā)病率的5%,約90%的多灶性腎癌會(huì )同時(shí)在雙側發(fā)生,通常伴隨更高的復發(fā)概率與更差的預后。一般而言,該類(lèi)腎癌與遺傳易感性相關(guān),但仍有部分患者發(fā)病年齡較晚或是缺乏顯著(zhù)的家族遺傳史。因此,推薦進(jìn)行基因檢測以明確該類(lèi)腎癌的基因突變類(lèi)型。
在臨床治療中,尚有一部分腎癌無(wú)法通過(guò)常用的HE染色與免疫組化確定病理類(lèi)型,此類(lèi)腎癌的診斷有賴(lài)于基因層面的檢測,如Xp11.2易位/TFE3基因融合腎細胞癌的組織學(xué)表型缺乏典型特征,需要進(jìn)行熒光原位雜交(FISH)或TFE融合基因檢測以明確診斷。
基因檢測的內容
根據不同的檢測對象和臨床需求,可以選擇不同的NGS測序技術(shù),而針對以下已知的靶向治療或免疫治療相關(guān)基因檢測(表1、2)因為基因有限,建議以panel的形式進(jìn)行檢測,以保證性?xún)r(jià)比。
表1 針對常見(jiàn)突變基因可能獲益的靶向藥物
表2 針對免疫治療可能獲益的相關(guān)基因或通路
遺傳性腎癌相關(guān)基因
遺傳性腎癌常伴其他系統表現,但亦有僅有腎癌表現的情況,僅通過(guò)病理往往難以和散發(fā)的腎癌區分。準確診斷與鑒別遺傳性腎癌為腎癌綜合治療中必不可少的一環(huán)。通過(guò)NGS技術(shù)檢測胚系突變以診斷遺傳性腎癌有其必要性(表3、4)。
表3 針對遺傳性腎癌突變基因可能獲益的靶向藥物
表4 針對不同遺傳性腎癌的診療原則
其他腫瘤中有臨床意義的突變基因
NCCN指南僅推薦腎集合管癌、腎髓質(zhì)癌以及
基因檢測在腎癌預后評估中的價(jià)值
近年來(lái),一系列回顧性研究中發(fā)現了BAP1、PBRM1、SETD2、KDM5C、TP53以及TERT與腎癌預后的相關(guān)性。BAP1、PBRM1、TP53在使用一線(xiàn)TKI治療的晚期腎癌患者中有獨立預測價(jià)值。更新后的MSKCC基因模型增加了BAP1/TP53、PBRM1作為獨立預測因素,并增為四風(fēng)險分級,MSKCC基因模型對晚期腎癌患者的總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)做出了更為精確的預測。
表5 MSKCC基因模型
局限型腎癌的復發(fā)預測亦為當前研究的熱點(diǎn),依據基因檢測單核苷酸多態(tài)性(SNP)構建的 6SNP分子預測模型取得了可靠的預測效果(表6)。隨著(zhù)NGS檢測在臨床的廣泛開(kāi)展,這些基因模型擁有良好的臨床應用前景。
表6 6SNP分子預測模型
專(zhuān)家組推薦
1.對于一線(xiàn)治療后進(jìn)展的晚期腎透明細胞癌、晚期腎非透明細胞癌、符合遺傳性腎癌篩查標準以及特殊臨床病理的腎癌患者,推薦進(jìn)行基因檢測以明確基因突變位點(diǎn),明確診斷,并為治療方案的選擇提供參考;對于診斷明確的晚期腎透明細胞癌一線(xiàn)靶向治療,基因檢測非必需要求。
2. 在一線(xiàn)治療后進(jìn)展的晚ccRCC中,基因檢測可評估患者對靶向藥物的敏感性,進(jìn)而輔助二線(xiàn)和后線(xiàn)治療的藥物決策。對于nccRCC,基因檢測有助于選擇適宜的一線(xiàn)治療藥物。
3. 推薦使用血液作為胚系突變樣本、腫瘤組織(新鮮組織或蠟塊組織)作為體系突變樣本,流程需符合標準規范。
4.免疫治療的療效預測標志物為當前的研究熱點(diǎn)之一。在腎癌中,TMB、MSI和PBRM1突變的預測價(jià)值仍待明確,DDR通路相關(guān)基因為當前臨床研究中發(fā)現的預測標志物。相關(guān)基因突變可作為推薦免疫治療的參考因素,但不能作為選擇免疫治療的決定性因素。對于符合超進(jìn)展相關(guān)風(fēng)險但需要進(jìn)行免疫治療的患者,推薦進(jìn)行基因檢測以規避風(fēng)險。
5.首次基因檢測組織樣本不足或組織檢測失敗時(shí),經(jīng)NMPA或FDA批準的液體
6.未接受過(guò)靶向/免疫藥物治療的腎癌患者,NGS檢測應首選經(jīng)病理評估的組織樣本。接受過(guò)靶向/免疫藥物治療的患者,應盡可能使用治療后的樣本。
7.在條件允許的情況下,如患者有意愿獲取全面的基因變異信息,晚期新發(fā)或術(shù)后復發(fā)的腎癌患者,建議行NMPA或FDA批準的大Panel全面基因組NGS檢測產(chǎn)品,在全面了解腫瘤基因組的基礎上制訂一線(xiàn)治療方案。
8.重視泌尿外科醫師與腫瘤科醫師、病理科醫生、分子生物學(xué)及生物信息學(xué)專(zhuān)家的合作,構建分子腫瘤專(zhuān)家委員會(huì )/MDT的新型多學(xué)科診療模式將是泌尿系腫瘤臨床和研究的重要發(fā)展方向。
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