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專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)
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一文總結:腎癌中的基因檢測
時(shí)間:2022-04-27 09:03:00 來(lái)源:醫脈通 點(diǎn)擊:
導讀

 

腎癌占全球新發(fā)腫瘤病例的2.2%,占死亡病例的1.8%。近年來(lái),我國腎癌的發(fā)病率呈持續增長(cháng)的趨勢,早期腎癌可以手術(shù)切除,預后較好。約20%-30%的腎癌術(shù)后會(huì )出現復發(fā)和轉移。轉移性腎癌(mRCC)對常規放化療不敏感,預后較差,死亡率高,對患者的生命構成了極大的威脅和影響。

 

隨著(zhù)精準醫療時(shí)代的到來(lái),個(gè)體化治療逐漸成為腫瘤治療的趨勢。以二代測序技術(shù)(NGS)為代表的基因檢測技術(shù)的廣泛應用為腫瘤的精準治療提供了技術(shù)支持。在非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等諸多癌癥中,基因檢測提供的分子病理已成為后續治療決策的必要環(huán)節,可依照不同的分子病理分型來(lái)提供更為適合的治療方案。

 

雖然國內外指南和共識中尚未將基因檢測為基礎的分子分型作為mRCC治療參考依據,但是近年來(lái)國內外的研究中,基因突變在腎癌的臨床診斷、療效評估、預后預測中均有一定臨床價(jià)值。

 

適合基因檢測的患者選擇

 

1.轉移性腎透明細胞癌(mccRCC)二線(xiàn)或后線(xiàn)治療

 

約70%的腎細胞癌為腎透明細胞癌,系統性藥物治療為mccRCC的標準治療方案,目前的治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)、mTOR抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)。一旦治療耐藥,后續的二線(xiàn)甚至后線(xiàn)治療方案在指南中并未明確說(shuō)明。對于一線(xiàn)治療進(jìn)展后的 mccRCC患者,可考慮采用基因檢測的方法來(lái)預測藥物敏感性,并優(yōu)化治療藥物選擇。

 

2. 轉移性非透明細胞腎癌(mnccRCC)

 

非透明細胞腎癌(nccRCC)的發(fā)病率較低,相對于ccRCC 臨床試驗較少,指南推薦的系統性治療方案亦相對單一。nccRCC對TKI類(lèi)藥物與mTOR類(lèi)藥物的應答率低于ccRCC。對mnccRCC進(jìn)行基因檢測有助于用藥選擇,提供更有效的治療方案。

 

3. 遺傳性腎癌

 

遺傳性腎癌約占腎癌的5%-8%?!禖SCO腎癌診療指南2020》中提出:對于發(fā)病年齡≤45歲且腎臟病變?yōu)殡p側、多灶性以及腎癌家族史的患者,推薦進(jìn)行遺傳學(xué)方面的基因檢測。目前已探明一系列遺傳性腎癌綜合征的致病基因,如VHL、MET、SDHB、FH、FLCN、PTEN、BAP1等?;驒z測可以明確該類(lèi)患者的病理類(lèi)型,指導相應治療,并結合遺傳咨詢(xún)以評估直系親屬的患病風(fēng)險。

 

4. 特殊臨床特征或組織學(xué)病理不明的腎癌

 

雙側或多灶性腎癌占所有腎癌發(fā)病率的5%,約90%的多灶性腎癌會(huì )同時(shí)在雙側發(fā)生,通常伴隨更高的復發(fā)概率與更差的預后。一般而言,該類(lèi)腎癌與遺傳易感性相關(guān),但仍有部分患者發(fā)病年齡較晚或是缺乏顯著(zhù)的家族遺傳史。因此,推薦進(jìn)行基因檢測以明確該類(lèi)腎癌的基因突變類(lèi)型。

 

在臨床治療中,尚有一部分腎癌無(wú)法通過(guò)常用的HE染色與免疫組化確定病理類(lèi)型,此類(lèi)腎癌的診斷有賴(lài)于基因層面的檢測,如Xp11.2易位/TFE3基因融合腎細胞癌的組織學(xué)表型缺乏典型特征,需要進(jìn)行熒光原位雜交(FISH)或TFE融合基因檢測以明確診斷。

 

基因檢測的內容

 

根據不同的檢測對象和臨床需求,可以選擇不同的NGS測序技術(shù),而針對以下已知的靶向治療或免疫治療相關(guān)基因檢測(表1、2)因為基因有限,建議以panel的形式進(jìn)行檢測,以保證性?xún)r(jià)比。
 

表1 針對常見(jiàn)突變基因可能獲益的靶向藥物


表2 針對免疫治療可能獲益的相關(guān)基因或通路

 

遺傳性腎癌相關(guān)基因


遺傳性腎癌常伴其他系統表現,但亦有僅有腎癌表現的情況,僅通過(guò)病理往往難以和散發(fā)的腎癌區分。準確診斷與鑒別遺傳性腎癌為腎癌綜合治療中必不可少的一環(huán)。通過(guò)NGS技術(shù)檢測胚系突變以診斷遺傳性腎癌有其必要性(表3、4)。

表3 針對遺傳性腎癌突變基因可能獲益的靶向藥物



表4 針對不同遺傳性腎癌的診療原則



 

其他腫瘤中有臨床意義的突變基因

 

NCCN指南僅推薦腎集合管癌、腎髓質(zhì)癌以及肉瘤樣分化腎癌可以考慮接受化療。目前這三種腎癌的治療缺乏指南推薦,通過(guò)檢測其他腫瘤中有循證醫學(xué)證據支持的化療敏感性與毒性預測基因對治療方案的選擇有一定參考意義。

 

基因檢測在腎癌預后評估中的價(jià)值

 

近年來(lái),一系列回顧性研究中發(fā)現了BAP1、PBRM1、SETD2、KDM5C、TP53以及TERT與腎癌預后的相關(guān)性。BAP1、PBRM1、TP53在使用一線(xiàn)TKI治療的晚期腎癌患者中有獨立預測價(jià)值。更新后的MSKCC基因模型增加了BAP1/TP53、PBRM1作為獨立預測因素,并增為四風(fēng)險分級,MSKCC基因模型對晚期腎癌患者的總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)做出了更為精確的預測。

表5 MSKCC基因模型

 

局限型腎癌的復發(fā)預測亦為當前研究的熱點(diǎn),依據基因檢測單核苷酸多態(tài)性(SNP)構建的 6SNP分子預測模型取得了可靠的預測效果(表6)。隨著(zhù)NGS檢測在臨床的廣泛開(kāi)展,這些基因模型擁有良好的臨床應用前景。


表6 6SNP分子預測模型

 

專(zhuān)家組推薦

 

1.對于一線(xiàn)治療后進(jìn)展的晚期腎透明細胞癌、晚期腎非透明細胞癌、符合遺傳性腎癌篩查標準以及特殊臨床病理的腎癌患者,推薦進(jìn)行基因檢測以明確基因突變位點(diǎn),明確診斷,并為治療方案的選擇提供參考;對于診斷明確的晚期腎透明細胞癌一線(xiàn)靶向治療,基因檢測非必需要求。

 

2. 在一線(xiàn)治療后進(jìn)展的晚ccRCC中,基因檢測可評估患者對靶向藥物的敏感性,進(jìn)而輔助二線(xiàn)和后線(xiàn)治療的藥物決策。對于nccRCC,基因檢測有助于選擇適宜的一線(xiàn)治療藥物。

 

3. 推薦使用血液作為胚系突變樣本、腫瘤組織(新鮮組織或蠟塊組織)作為體系突變樣本,流程需符合標準規范。

 

4.免疫治療的療效預測標志物為當前的研究熱點(diǎn)之一。在腎癌中,TMB、MSI和PBRM1突變的預測價(jià)值仍待明確,DDR通路相關(guān)基因為當前臨床研究中發(fā)現的預測標志物。相關(guān)基因突變可作為推薦免疫治療的參考因素,但不能作為選擇免疫治療的決定性因素。對于符合超進(jìn)展相關(guān)風(fēng)險但需要進(jìn)行免疫治療的患者,推薦進(jìn)行基因檢測以規避風(fēng)險。

 

5.首次基因檢測組織樣本不足或組織檢測失敗時(shí),經(jīng)NMPA或FDA批準的液體活檢檢測產(chǎn)品可作為輔助或補充。

 

6.未接受過(guò)靶向/免疫藥物治療的腎癌患者,NGS檢測應首選經(jīng)病理評估的組織樣本。接受過(guò)靶向/免疫藥物治療的患者,應盡可能使用治療后的樣本。

 

7.在條件允許的情況下,如患者有意愿獲取全面的基因變異信息,晚期新發(fā)或術(shù)后復發(fā)的腎癌患者,建議行NMPA或FDA批準的大Panel全面基因組NGS檢測產(chǎn)品,在全面了解腫瘤基因組的基礎上制訂一線(xiàn)治療方案。

 

8.重視泌尿外科醫師與腫瘤科醫師、病理科醫生、分子生物學(xué)及生物信息學(xué)專(zhuān)家的合作,構建分子腫瘤專(zhuān)家委員會(huì )/MDT的新型多學(xué)科診療模式將是泌尿系腫瘤臨床和研究的重要發(fā)展方向。

 

參考文獻:賀大林,薛蔚,周芳堅,翟煒,陳添翼,董培,吳開(kāi)杰,郭劍明,李晶,李磊,羅俊航,牛遠杰,王杭,王偉,徐濤,徐萬(wàn)海,曾浩,鄭軍華.腎癌基因檢測中國專(zhuān)家共識(2021版)[J].現代泌尿外科雜志,2022,27(03):192-200.

 

 

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